01.01.2024

Willkommen zum ÖGN 2024

Neue Therapieansätze bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson: Erste Erfahrungen mit der subkutanen Foslevodopa/Foscarbidopa-Infusionstherapie

Auswahlkriterien für den Einsatz kontinuierlicher dopaminerger Stimulation

„In fortgeschrittenen Stadien der Parkinsonerkrankung kommt es zu motorischen Wirkfluktuationen und Dyskinesien, die nicht mehr ausreichend oral therapiert werden können,“ erläutert Priv. Doz. Dr. Florian Krismer von der Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck. „Dabei wird das therapeutische Fenster einer oralen dopaminergen Substitution immer kleiner – Patient:innen in fortgeschrittenen Stadien haben Schwierigkeiten ins ON zu kommen, aber vor allem auch im ON zu bleiben ohne störende Dyskinesien zu entwickeln,“ wie Krismer ebenfalls betont. In einem Konsensus-Statement wird festgehalten, dass ein entscheidendes Merkmal der fortgeschrittenen Parkinsonerkrankung das Vorliegen von motorischen Wirkschwankungen und Dyskinesien ist.² In jenem Kontext ist die 5-2-1 Regel hervorzuheben, welche sich wie folgt zusammensetzt:

• ≥ 5 orale Levodopa-Dosen pro Tag
• ≥ 2 Stunden Off-Symptome pro Tag (trotz optimierter oraler Medikation)
• ≥ 1 Stunde störende Dyskinesien pro Tag (trotz optimierter oraler Medikation).^{2, 3}

Wird zumindest ein Kriterium der 5-2-1 Regel erfüllt, so empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Neurologie ein gerätegestütztes therapeutisches Verfahren zu prüfen.³ „Die Entscheidung für ein invasives Verfahren hängt jedoch auch stark vom Patientenwunsch/-willen ab,“ ergänzt der Vortragende Krismer. Gerätegestützte Therapieoptionen umfassen einerseits eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation via Pumpentherapie (Levodopa/Carbidopa (LCIG) bzw. Levodopa/Carbidopa/Entacapon Intestinalgel (LECIG), Apomorphin s.c. (CSAI), Foslevodopa/Foscarbidopa-Infusionstherapie LDp/CDp s.c.) als auch neuromodulatorische/läsionelle Verfahren (Tiefe Hirnstimulation, MR-gezielter fokussierter Ultraschall). Die kontinuierliche subkutane Infusion von LDp/CDp über 24 Stunden stellt dabei die neueste Therapieform dar, deren Wirksamkeit und Sicherheit in zwei Phase-III Studien gezeigt werden konnte.^{4, 5} In der 12-wöchigen Wirksamkeitsstudie wurden eine signifikante Zunahme der ON-Zeit ohne störende Dyskinesien sowie eine signifikante Reduktion der OFF-Zeit bei Therapie mit LDp/CDp s.c um jeweils fast zwei Stunden verglichen zu oraler Einnahme von immediate-release (IR) Levodopa/Carbidopa (LD/CD) berichtet (Abb. 1).⁴ In der 52-wöchigen Sicherheitsstudie umfassten die häufigsten Nebenwirkungen einer Therapie mit LDp/CDp s.c. nicht-infektiöse (82.0%) und infektiöse (35%) Hautreaktionen der Infusionsstelle, wobei die meisten mit oder ohne Behandlung wie Antibiotika oder Inzision und Drainage verschwanden.⁵ Etwa ein Viertel (26.7%) der Patient:innen erreichte eine Monotherapie mit LDp/CDp s.c. ohne Begleitmedikation.⁵

Auswirkungen der 24h-Therapie auf nächtliche Symptome der Parkinsonkrankheit

In Anbetracht der Therapiedauer über 24 Stunden mit LDp/CDp s.c. stellen nächtliche Symptome einen wichtigen Aspekt dar, welche von Dr. Thomas Mitterling, Universitätsklinik für Neurologie, Johannes Kepler Universität Linz, im Rahmen jenes Symposiums genauer beleuchtet wurden.

Die erste große Erhebung zu schlafbezogenen Symptomen der Parkinsonkrankheit stammt aus den 1980er Jahren und zeigte beeindruckende Ergebnisse auf, wobei bis zu 97% der Patient:innen über nächtliche Probleme berichteten.⁶ Der Lagewechsel oder das Aufstehen aus dem Bett sowie eine ausgeprägte Nykturie stellten in jener ersten Erhebung die häufigsten nächtliche Beschwerden dar.⁶ Ab dem mittleren Stadium der Erkrankung werden nächtliche Symptome als wirklich störend und beeinträchtigend von den Patient:innen wahrgenommen, obwohl sie auch schon früher auftreten können.⁷ In seinem Vortrag erwähnt Mitterling zunächst orale bzw. transdermale medikamentöse Therapiemöglichkeiten für nächtliche Symptome der Parkinsonkrankheit. Diese umfassen neben controlled-release (CR) LD/CD auch die retardierte Form des Dopaminagonisten Ropinirol, Rotigotin transdermal sowie den MAO-B-Inhibitor Rasagilin.^8-11 In weiterer Folge präsentiert Mitterling auch positive Studiendaten zum Effekt gerätegestützter Therapieformen auf nächtliche Symptome. Hierbei wird u.a. die APOMORPHEE-Studie erwähnt, welche bei Parkinsonpatient:innen mit einer moderaten bis schweren Einschlafstörung (Insomnia Severity Index score ≥15) eine signifikante Verbesserung in der Parkinson's disease sleep scale (PDSS) nachweisen konnte mit einer subkutanen nächtlichen Apomorphin Infusion im Vergleich zu Placebo.¹² Eine signifikante Reduktion im PDSS-2 Score konnte auch für eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation mit LCIG nachgewiesen werden, wobei es hier die Möglichkeit einer 16h- bzw. 24h-Therapie gibt.¹³ „Insbesondere bei Patient:innen mit relevanten nächtlichen motorischen und nicht-motorischen Symptomen als auch bei Patient:innen mit einem schweren morgendlichen OFF sollte eine 24h-Therapie diskutiert werden“, betont Mitterling, wobei er sich auf einen rezenten Review bezieht.¹⁴ Die innovativste Form der 24h-Therapie stellt dabei LDp/CDp s.c. dar. Am Ende der 12-wöchigen Wirksamkeitsstudie waren zwei Drittel der Patient:innen, die mit LDp/CDp s.c. behandelt wurden, in einem ON ohne Dyskinesien zum Zeitpunkt des Erwachens, wohingegen dies nur bei einem Drittel der Patient:innen mit oraler LD/CD Therapie der Fall war (Abb. 2).⁴ Es zeigte sich sowohl in der Sicherheits- als auch in der Wirksamkeitsstudie eine Reduktion des PDSS-2 Scores mit LDp/CDp s.c.^{4, 5} „Die signifikante Reduktion frühmorgendlicher OFF-Phasen mit einer 24h- LDp/CDp s.c. Therapie stellt einen wichtigen Aspekt für viele Patient:innen dar“, betont Mitterling gegen Ende seines Vortrags.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität mit kontinuierlicher dopaminerger Stimulation

„Am Ende des Tages dreht es sich darum die Lebensqualität der Patient:innen zu verbessern.“ Mit jenem Satz leitet Dr.ⁱⁿ Stephanie Hirschbichler vom Universitätsklinikum St. Pölten ihren Vortrag ein.

Die Lebensqualität von Parkinsonpatient:innen wird neben der Schwere der Krankheit auch noch von vielen weiteren Faktoren, wie sozialen oder Lifestyle Aspekten, beeinflusst und nimmt im Verlauf der Erkrankung ab.^{15, 16} Hinsichtlich des Effekts medikamentös-induzierter motorischer Komplikationen auf die Lebensqualität konnte eine Studie eine signifikante Reduktion der Lebensqualität durch ON-OFF Fluktuationen nachweisen.¹⁷ „Bei der Parkinsonkrankheit stellt der PDQ-39 Fragebogen das am häufigsten verwendete Tool im Studiensetting dar, um einen objektivierbaren Parameter für die Lebensqualität zu erheben,“ erklärt Hirschbichler. Hinsichtlich gerätegestützter Therapieansätze gibt es für die tiefe Hirnstimulation eindeutige Daten, die eine signifikante Verbesserung im PDQ-39 Score, sprich in der Lebensqualität der Patient:innen, im Vergleich zur alleinigen bestmöglichen medikamentösen Therapie zeigten.^{18, 19} Ebenso konnte bei den bisher etablierten kontinuierlichen Infusionstherapien (CSAI, LCIG, LECIG) ein positiver Effekt auf die Lebensqualität nachgewiesen werden.^{13, 20-23} In einer rezenten Metaanalyse wies LCIG den stärksten Effekt auf die Lebensqualität auf.²⁴ „Wichtig ist es hierbei jedoch zu erwähnen, dass jüngere Patient:innen in Hinblick auf die Lebensqualität mehr von einer kontinuierlichen dopaminergen Stimulation profitieren zu scheinen und der initiale Effekt auf die Lebensqualität durch eine gerätegestützte Therapie im Verlauf der Erkrankung wieder abnimmt,“ betont Hirschbichler, wobei sie sich auf Daten der DUOGLOBE Studie¹³ stützt. „Deshalb sollte der Zeitpunkt des Einsatzes gerätegestützter Therapien kritisch hinterfragt werden,“ ergänzt die Vortragende. Über einen 52-wöchigen Beobachtungszeitraum zeigte sich auch mit LDp/CDp s.c. eine Verbesserung im PDQ-39-Summary-Index sowie in den Subdomänen „Mobility“, „Activities of daily living“, „Stigma“ und „Bodily discomfort“.⁵ Wichtig ist hierbei auch zu betonen, dass die Verbesserung der Lebensqualität, gemessen am PDQ-39-Summary-Index, mit LDp/CDp s.c. schon früh nach Beginn der Behandlung festgestellt wurde und über den 52-wöchigen Zeitraum anhielt (Abb. 3).⁵

Das Wichtigste in Kürze

• Gerätegestützte Therapien wurden für die fortgeschrittene Parkinsonkrankheit entwickelt. Die 5-2-1 Regel stellt ein hilfreiches Tool zur Erkennung fortgeschrittener PD Patienten dar, die gegebenenfalls von einer gerätegestützten Therapie profitieren könnten.³
• Die innovativste Form der gerätegestützten Therapien für die fortgeschrittene Parkinsonkrankheit ist die 24h-Therapie mit LDp/CDp s.c.. In den beiden Zulassungsstudien konnten eine signifikante Reduktion der OFF-Zeit, eine signifikante Zunahme der ON-Zeit ohne störende Dyskinesien sowie eine Reduktion der morgendlichen Akinese gezeigt werden.^{4, 5}
• Die 24h-Therapie mit LDp/CDp s.c wirkt sich insbesondere auch positiv auf nächtliche Symptome der Parkinsonkrankheit aus, gemessen an einer signifikanten Reduktion im PDSS-2 Score.⁵
• Gerätegestützte Therapien verbessern nachweislich die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patient:innen, wobei der bisher stärkste Effekt auf diesen Parameter für eine LCIG Therapie nachgewiesen werden konnte.²⁴ Jedoch zeigte sich auch mit LDp/CDp s.c. eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, gemessen am PDQ-39-Summary-Index, schon früh nach Beginn der Behandlung und über den 52-wöchigen Zeitraum anhaltend.⁵